В основных режимах игры «игрок против окружающей среды» игроки присоединяются к команде из четырех человек выживших после апокалипсиса под названием «Уборщики», которые должны пробиться через уровни, населенные зомби-подобными монстрами, называемыми «Ридден». Товарищами по команде управляют либо другие игроки, либо боты ИИ, в зависимости от предпочтений в подборе игроков и доступности игроков. Новой особенностью Back 4 Blood являются карты. В начале каждого уровня игрокам необходимо собрать свою колоду из карт, которые регулируют различные элементы игрового процесса, например, изменяют здоровье, урон и выносливость игрока. Наряду с картами игроков, ИИ-директор также будет использовать карты коррупции против игрока, чтобы помешать его прогрессу. ИИ может создавать дополнительных врагов, активировать эффект тумана и увеличивать размер орды. В игре представлены заранее определенные персонажи-герои с предустановленными атрибутами и способностями, а игроки могут приобретать улучшения и предметы за внутриигровую валюту под названием Медь.