Действие в Diablo IV происходит спустя 50 лет после событий третьей части, после того, как миллионы людей были убиты действиями как Высоких Небес, так и Пылающего Ада. В вакууме власти всплывает легендарное имя — Лилит, прародительницы человечества, дочь Мефисто, королева суккубов Лилит, впервые появившаяся в Diablo II. Её хватка над Санктуарием глубоко врезается в сердца мужчин и женщин, культивируя худшее в его обитателях и оставляя мир в тёмном, безнадежном месте.
Персонажа игрока, известного как "Странник", одурманивают алкоголем жители деревни, развращенные Лилит, и кормят лепестками ее крови, создавая связь с ней. После побега Странник встречает Лората Нара (Ральф Айнесон), одного из последних хорадримов, который объясняет пророчество о возвращении Лилит. Инарий верит, что он один может исполнить пророчество, убив Лилит, что позволит ему вернуться на Небеса. С помощью молодой женщины по имени Нейрелла Странник входит в святилище сына Инария и Лилит - Ратмы, первого нефалема и основателя некромантов. Внутри, мёртвый дух Ратмы показывает Страннику отрывки воспоминаний, где Инарий требует у него ключ от врат Преисподней, с целью исполнить пророчество. Ратма отказывается и отец убивает его, не забирая ключ. Позже Лилит находит мёртвое тело сына и забирает ключ из его посоха.