Marvel's Spider-Man 2 - это приключенческая однопользовательская видеоигра, в которую играют от третьего лица. Как и в случае с первой игрой и Майлзом Моралесом, Питер Паркер и Майлз Моралес являются двумя главными героями, а Мэри Джейн и Веном могут играть в определенных миссиях, становясь индивидуально играбельными в соответствии с сюжетом, когда они пересекают открытый мир Нью-Йорка и сражаются с врагами. Игроки могут приобретать новые способности и собирать различные костюмы Человека-паука. Питер и Майлз могут свободно меняться местами в любой момент во время свободного перемещения по открытому миру игры, и у них есть специальные миссии как в основной истории, так и в качестве части дополнительного контента, который использует преимущества их индивидуальных черт. Игра расширяет открытый мир предыдущих игр, позволяя игрокам исследовать Бруклин и Квинс в дополнение к Манхэттену, который был основным местом действия предыдущих двух игр.